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近日，李子刚/尹丰课题组与深圳湾试验室周耀旗课题组互助，开发了一种新型的针对于新冠病毒（SARS-CoV-2）木瓜卵白酶样卵白酶（PLpro）卵白的多肽-药物偶联物（PDCs），其结果发表于药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，标题问题为“Design and Evaluation of a Novel Peptide-Drug Conjugate Covalently Targeting SARS-CoV-2 Papain-Like Protease (PLpro)”。
新冠病毒自2019年末最先全世界残虐，严峻影响了全人类的生命安全。虽然疫苗的开发缓解了病毒的流传，但因为不停呈现的新的变体病毒，匹敌新冠病毒的研发事情，道阻且长。Molnupiravir具备优良的医治效果、安全性、耐受性及口服生物使用度被特批为今朝独一的口服抗病毒药物。但因为其研究时间尚短，是否存于必然：褂行枰徊窖橹ぁ？⒂杏玫目剐鹿诓《疽┪锶允墙癯返蔽裰。
新冠病毒PLpro因为其于病毒病毒复制、滋扰宿主的免疫应对等有多种功效，是以被认为是一个很是有潜力的抗病毒药物靶点。已经报导的靶向PLpro的按捺剂 GRL0617，盘踞滋扰素刺激的基因15 (ISG15)的C真个联合口袋，并于细胞内显示出有用的抗病毒作用。PDCs是一类被广泛设计及合成的新型药物载体，于这项事情中，作者以GRL0617作为PDCs的药物模板，经由过程与一段锍盐不变的多肽偶联，设计了一组共价PDCs，以提高GRL0617的靶向特异性与作历时间。此中EC-M显示出体外的PLpro活性按捺， IC50为8.63±0.55 ?M，而且EC-M可以选择性的共价标志到PLpro活性位点C111。此外PDCs光鲜明显降低了GRL0617的细胞毒性。于抗ISG15免疫印迹实验中，两种PDC（EC-M及EM-C）均能以剂量依靠的U8国际-方式恢复被SARS-CoV-2 PLpro按捺的细胞ISGylation程度，EC-M显示出于细胞程度上IFN-β启动子活性的恢复。这些成果注解，EC-M不仅可以经由过程按捺SARS-CoV-2的一种必须卵白酶来潜于地滋扰SARS-CoV-2复制，还有可以从头激活宿主对于病毒传染的天赋免疫反映。此事情初次测验考试了由不变多肽按捺剂及GRL0617构成的多肽-药物偶联物来按捺SARS-CoV-2 PLpro的可能性。这些新型PDCs为抗病毒药物设计提供了新的时机，同时这类 PDCs 设计计谋可运用在靶向医治运用的其他主要卵白质。
图1：共价靶向SARS-CoV-2 PLpro的多肽-药物偶联物（PDCs）示用意。
北京年夜学深圳研究生院博士研究生刘娜，章亦弛及深圳湾试验室的雷颖首为该论文的并列第一作者，北京年夜学深圳研究生院李子刚传授、深圳湾试验室坪山生物医药研发转化中央尹丰研究员及深圳湾试验室詹剑副研究员为配合通信。以上事情获得了国度天然科学基金，国度重点研发规划“合成生物学”重点专项，广东省天然科学基金，深圳市科技立异委员会，北京份子科学国度试验室开放资助，深港脑科学研究所-深圳基础研究机构资助，深圳湾试验室庞大规划及深圳湾试验室开放规划的财务撑持，以和国度重点试验室自立研究重点课题项目撑持。
论文链接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02022
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