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近日，北京年夜学深圳研究生院叶涛课题组完成为了incarnatapeptins A及B的初次全合成。作者以最长线性步调12步反映，别离以26.5%与19.7%的收率完成为了incarnatapeptins A及B的全合成，同时确定了incarnatapeptin B中苏氨酸残基的绝对于构型。该合成线路重要特色：1）光催化的脱羧共轭加成反映合成繁杂缩酮侧链5；2）碳酸银介导的含哌嗪酸片断酰胺键的毗连；3）作者不雅察并证明了含哌嗪酸线性多肽片断于室温下的阻转异构征象（图1）。
图1 incarnatapeptins A及B的逆合身分析
哌嗪酸是一种布局怪异的非自然氨基酸，因为哌嗪酸的刚性布局，使患上很多含哌嗪酸的自然产品具备优良的抗癌或者抗菌活性。2020年，Andersen小组从猪链霉菌（Streptomyces incarnatus）造就液NRRL 8089分散获得海洋自然产品incarnatapeptins A及B（图1）。从布局上看，两者均具备含哌嗪酸的多肽片断与聚酮衍生的3,5-二甲基-2,6-二氧双环[2.2.2]辛烷片断。然而环酯肽incarnatapeptin B的分散样品仅有0.3 mg，该小组未能确定份子中苏氨酸残基的绝对于构型。因为该家族份子中存于繁杂的缩酮侧链及三个哌嗪酸残基，是以incarnatapeptins A及B于合成上有很年夜的挑战。
为了完玉成合成事情，作者起首举行繁杂聚酮片断5的合成，此片断的要害于在手性叔醇以和缩酮布局的构建。作者对于反映系统中碱、溶剂及添加剂等前提举行筛。捎霉獯呋阳鹊腗ichael加成反映实现了烯酮片断11及手性甲基片断12C-C键的高效毗连获得缩酮前体20，随后颠末酸化/氢化获得聚酮片断5（图2a）。
于乐成构建侧链片断后，接下来的挑战是含哌嗪酸多肽片断的构建，此中哌嗪酸α-氨基酰胺键的构建比一般自然胺基酸酰胺键的构建坚苦。当哌嗪酸β-氨基有吸电子基团掩护（Boc、Cbz等）时，因为位阻及立体电子效应的影响使患上哌嗪酸α-氨基的活性极年夜水平地降落。按照现有的文献报导，此位点举行酰胺缩应时不仅需要酰氯底物，并且需要分外的活化试剂，好比剧毒的AgCN。思量到文献报导的活化试剂仍有较年夜的局限性，作者筛选出了自制、安全且情况友善的碳酸银，并研究银盐活化的机理，乐成实现了哌嗪酸α-氨基酰胺键的构建（U8国际-图2b）。
图2光催化脱羧Michael加成及活化试剂Ag2CO3实现N2哌嗪酸酰胺缩合
于完成手性非自然产品衍生物六、七、八、九、10年夜量制备后，作者基在上述筛选出的碳酸银活化酰氯，实现含哌嗪酸繁杂片断的酰胺键构建，终极作者乐成以高效高产率的方式，完成为了incarnatapeptins A及B的初次全合成(图3)。
图3 incarnatapeptins A及B的全合成
于合成历程中作者初次发明并经由过程TLC等试验证明了某些含有哌嗪酸片断的线性多肽存于阻转异构且于室温下可以彼此改变的征象（化合物3二、30、S20及3）。因为此类化合物可以于TLC程度彼此改变，对于合成化学家会存于极年夜的误导。此征象的发明与证明有望对于含哌嗪酸自然产品的合成提供经验引导(图4)。
图4 线性多肽阻转异构征象
北京年夜学深圳研究生院博士研究生韩飞朋与李倢为该论文的配合第一作者，该研究获得了国度天然科学基金及深圳市高？闪沙こ懦只鸬某懦。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202317636
-U8国际-
