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Cell Rep: 北京年夜学深研院黄昊课题组展现RAS家族首个去泛素化酶，为医治耐药性非小细胞肺癌提供新计谋 作者： 时间：2024-11-06 10:10:29 点击率：

RAS（KRAS、NRAS及HRAS）家族卵白是一类小份子GTP酶。RAS突变会将RAS锁定于活化的GTP联合状况，连续激活下流旌旗灯号通路，促成细胞生长增殖，从而激发细胞癌变1。KRAS突变长短小细胞肺癌（NSCLC）中最多见的致癌驱动事务之一2。KRAS G12C突变按捺剂Sotorasib（AMG510）及Adagrasib（Mirati）的核准上市，为KRAS G12C突变型NSCLC病人提供了医治时机3。由于KRAS G12C按捺剂靶向单一靶点，癌细胞可能经由过程促成靶卵白过表达或者发生新突变而得到耐药性，致使Sotorasib及Adagrasib的持久疗效不显著，中位无进展保存期（PFS）不跨越12个月。为解决这一临床难题，科研职员继承摸索合理的药物组合计谋，以降服耐药性问题，提高医治效果。

近日，来自北京年夜学深圳研究生院/深圳湾试验室/省部共建肿瘤化学基因组学国度重点试验室黄昊团队于《Cell Reports》上发表了题为“USP7 deubiquitinates KRAS and promotes non-small cell lung cancer”的研究论文，该研究初次展现U8国际-了去泛素化酶USP7于NSCLC中经由过程直接去泛素化KRAS卵白，加强其不变性，促成肿瘤进展的主要机制。并经由过程动物肿瘤模子进一步证明了USP7按捺剂可以或许促成KRAS G12C按捺剂耐药的非小细胞肺癌减退，为降服KRAS按捺剂耐药提供了新的靶向思绪。

研究团队起首使用IP-Mass要领于非小细胞肺癌细胞中鉴定与KRAS互作的去泛素化酶USP7，经由过程细胞试验及体外NMR、ITC等表征技能展现了USP7与KRAS之间的互作模式，并使用AlphaFold 2及份子动力学试验提供了彼此作用布局模子。USP7的敲除了或者酶活按捺降低了KRAS卵白程度，经由过程体内和体外泛素化试验，该团队证明了USP7可以直接调控KRAS第147位赖氨酸上的形成K48链多聚泛素化。随后的功效研究发明，USP7的按捺显著削减了KRAS下流旌旗灯号通路的活性。于临床样本中，USP7于肺癌病人构造中高表达，与KRAS的肺癌构造表达呈正相干，且与患者较差的临床预后相干。

团队进一步验证USP7不仅可以或许调控野生型KRAS，同时对于可致使肿瘤的KRAS多种G12突变体（G12C，G12D，G12A，G12S，G12V），以和GTP，GDP联合状况的KRAS，有近似的亲及力和去泛素化不变作用。为了深切研究靶向USP7于KRAS突变介导的NSCLC医治中的作用，团队构建了对于KRAS G12C按捺剂AMG510耐药的NSCLC-AMGR细胞系。成果注解，USP7按捺剂能于体外按捺NSCLC-AMGR细胞增殖，于动物模子中USP7按捺剂与KRAS按捺剂的结合利用促成了NSCLC-AMGR肿瘤于体内的减退，体现出了显著的协同增效作用（图1）。

图1 NSCLC中USP7及KRAS G12C按捺剂结合具备协同抗肿瘤作用

综上，该研究展现了去泛素化酶USP7经由过程去除了KRASlys147的K48多聚泛素链而促成ERK旌旗灯号通路的活化，进而促成NSCLC发生成长份子机制（图2）。该研究注解结合USP7按捺剂多是降服NSCLC中KRAS按捺剂耐药的有用路子，为NSCLC医治提供了潜于的干涉干与靶点。

图2 USP7去泛素化KRAS促成NSCLC的份子机制和KRAS耐药NSCLC的药物联用计谋

北京年夜学深圳研究生院助理研究员黄斌博士及博士后曹丹为该事情配合第一作者。北京年夜学长聘副传授黄昊为该论文的通信作者。为本文做出孝敬的还有有北京年夜学博士生熊玉先，南边科技年夜学袁枭博士，深圳湾试验室陈炳璋及王英杰研究员，北京年夜学北京核磁共振中央牛晓刚博士以和南边科技年夜学田瑞军传授。该事情获得国度天然科学基金、深圳市科技项目等基金的鼎力大举撑持。

文章信息：

Bin Huang#, Dan Cao#, Xiao Yuan, Yuxian Xiong, Bingzhang Chen, Yingjie Wang, Xiaogang Niu, Ruijun Tian, Hao Huang*, Cell Reports, 2024

USP7 deubiquitinates KRAS and promotes non-small cell lung cancer,

DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114917,

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01268-3

一、Moore, A. R.; Rosenberg, S. C.; McCormick, F.; Malek, S., RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged? Nat Rev Drug Discov 2020, 19 (8), 533-552.

二、Canon, J.; Rex, K.; Saiki, A. Y.; Mohr, C.; Cooke, K.; Bagal, D. et al., The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour i妹妹unity. Nature 2019, 575 (7781), 217-223.

三、Bond, M. J.; Chu, L.; Nalawansha, D. A.; Li, K.; Crews, C. M., Targeted Degradation of Oncogenic KRASG12C by VHL-Recruiting PROTACs. ACS Central Science 2020, 6 (8), 1367-1375.